诺诚健华：研发投入走高研发人员占比近半 四大核心技术凸显创新能力

近年来,随着人口老龄化趋势加剧,医药行业需求刚性增长。同时,在政策支持下,创新药物的开发持续升温,国内医药市场正逐步加快由“仿制驱动”向“创新驱动”转变。作为一家以卓越的自主研发能力为核心驱动力的创新生物医药企业,诺诚健华医药有限公司(以下简称“诺诚健华”)面临良好发展环境和机遇。

在具有丰富研发、生产和商业化经验的高素质管理团队带领下,诺诚健华专注于肿瘤和自身免疫性疾病等存在巨大未满足临床需求的领域,已构建起研产销一体化全产业链模式,在全球市场内开发具有突破性潜力的同类最佳或同类首创药物。目前,诺诚健华拥有全面的研发和商业化能力,建立了涵盖多个极具市场前景的热门靶点的产品管线,未来发展可期。

一、老龄化趋势明显行业需求刚性增长,创新药市场规模攀升发展前景广阔

作为一家商业化阶段的生物医药高科技公司,诺诚健华专注于恶性肿瘤及自身免疫性疾病治疗领域的一类新药研制,适用于治疗淋巴瘤、实体瘤和自身免疫性疾病。。

随着人口老龄化趋势加剧以及社会医疗卫生支出持续增加,国内医药市场保持着稳定增长,已成为全球最大的新兴医药市场。

在人口老龄化方面,随着人口出生率的下降和人均寿命的不断延长,国内进入老龄化社会。

据国家统计局数据,2017-2021年,国内60岁及以上人口分别为2.41亿人、2.49亿人、2.54亿人、2.64亿人、2.67亿人,占当年度全国人口的比例分别为17.3%、17.9%、18.1%、18.7%、18.9%。

2017-2021年,国内65岁及以上人口分别为1.58亿人、1.67亿人、1.76亿人、1.91亿人、2.01亿人,占当年度全国人口的比例分别为11.4%、11.9%、12.6%、13.5%、14.2%。

可见,国内人口老龄化趋势明显,医药市场面临巨大的发展空间。

在社会医疗卫生支出方面,受益于国内经济高速发展、人口老龄化程度提升、居民健康意识增强、国家对医疗健康行业的投入等,国内医疗卫生总费用稳步增长。

据国家统计局数据,2016-2020年,国内医疗卫生总费用分别为4.63万亿元、5.26万亿元、5.91万亿元、6.58万亿元、7.23万亿元;人均卫生费用分别为3,328.61元、3,756.72元、4,206.74元、4,669.34元、5,112.34元。

另据国家卫健委数据,2021年,全国卫生总费用初步推算为7.56万亿元,人均卫生总费用5,348.1元。

由此,国内医药产业的市场规模稳定增长。

据Frost&Sullivan数据,2017-2021年,国内医药市场规模分别为1.43万亿元、1.53万亿元、1.64万亿元、1.79万亿元、1.92万亿元。预计2022年,国内医药市场规模达到2.23万亿元。

需要指出的是,随着仿制药集中采购试点和创新药物纳入新医保,国内医药市场正逐步加快由“仿制驱动”向“创新驱动”转变。同时,政府还出台了一系列鼓励研发的政策,如加快药品审批、专利保护、减税等。在政策支持下,创新药物的开发持续升温,并促进创新药物市场的增长,创新药在医药市场结构的比重逐渐加大。

据Frost&Sullivan数据,2017-2021年,国内创新药市场规模分别为7,990亿元、8,515亿元、9,094亿元、9,639亿元、10,488亿元,预计2022年国内创新药市场规模达11,484亿元。

以美国、日本的市场为例,美国仿制药占全部药品处方量89.8%,占药品销售额20.8%;日本仿制药占全部药品处方量79.9%,占药品销售额15%。而国内仿制药占全部药品处方量95%,占药品销售额约40%。

比对下来,国内的仿制药在药品处方量、销售额上还有将近20%的压缩空间,而这20%的份额要让渡给创新药。

综上,国内老龄化趋势明显,医疗卫生总费用支出稳增,国内医药需求刚需增长,医药产业的市场规模稳步提升。同时,国内医药市场正逐步加快由“仿制驱动”向“创新驱动”转变,创新药市场发展前景广阔。

二、聚焦抗肿瘤和自身免疫性疾病创新药物领域,核心产品奥布替尼拥有三大独特优势

当前,肿瘤及免疫系统性疾病仍是全世界人类健康的重大威胁。国内目前的免疫系统性疾病的患者高达3000万至4000万人,肝癌患者占全球肝癌病患比例超过50%,肺癌、胃癌及其他癌症的患者占全球患者的比例超过25%。持续增长的发病率及缺少有效的治疗方式大大减少病患的存活率及降低病患的生活质量。

而诺诚健华的产品布局聚焦于具有广阔市场空间的肿瘤与自身免疫性疾病领域,侧重于构建具有协同效应的创新疗法。

在抗肿瘤药物方面,近年来,国内颁布了多项产业政策以鼓励和支持医药行业,特别是研发和生产创新药物、抗肿瘤药物企业的发展。

据Frost&Sullivan数据,2020年,国内的抗肿瘤药物市场以化疗药物为主导,占整体市场的63%以上。在创新药不断研发及上市、患者支付能力提高等多种因素驱动下,预计2030年靶向药物治疗将成为市场主导,占整体市场45%以上的份额。

从市场需求看,据Frost&Sullivan数据,2017-2021年,国内癌症新发病人数分别为417.2万人、428.5万人、440.0万人、456.9万人、468.8万人。受人口老龄化、环境污染,以及亚健康生活方式的普遍影响,预计到2022年国内癌症新发病人数将进一步增长到481.0万人。

从市场规模看,据Frost&Sullivan数据,2017-2021年,国内抗肿瘤药物市场规模分别为1,394亿元、1,575亿元、1,827亿元、1,975亿元、2,311亿元。预计2022年国内抗肿瘤药物市场规模将达到2,549亿元。

在自身免疫性疾病药物方面,国内外的自身免疫性疾病医疗仍存在巨大未满足需求,已上市的药物普遍存在作用疾病不具备针对性、患者响应率低下、副作用大等问题。目前,BTK抑制剂、JAK抑制剂等新一代小分子靶向药因为较传统治疗手段更优的临床疗效将逐步替代传统药物的市场地位。

基于中国庞大的人口,国内市场拥有一个庞大的自身免疫性疾病患者群。2020年,国内系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎和类风湿关节炎患者分别达到104万、43万、596万,且逐年增加。随着国内自身免疫性疾病诊断技术的发展和完善,未来几年自身免疫性疾病的市场将会持续快速增长。

据Frost&Sullivan数据,2017-2021年,国内自身免疫性疾病药物市场规模分别为17亿美元、20亿美元、24亿美元、25亿美元、31亿美元。预计2022年国内自身免疫性疾病药物市场规模将达到40亿美元。

值得一提的是,诺诚健华核心产品奥布替尼是一款潜在同类最佳的高选择性、共价不可逆的口服BTK抑制剂,获得国家“重大新药创制”专项支持。奥布替尼已被纳入2021版《CSCO淋巴瘤诊疗指南》并被列为复发或难治性CLL/SLL和复发或难治性MCL治疗的I级推荐方案。

与伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼等其他主要已上市BTK抑制剂相比,奥布替尼拥有三大独特竞争优势。

首先,在对456种激酶的KINOMEscan测定中,奥布替尼在1μM的浓度下具有更精准的BTK激酶选择性,对其他非目标靶点抑制作用小,有效减少脱靶效应。

其次,奥布替尼更高的生物利用度,更佳的PK/PD特性,能够实现每日一次给药并在24小时内实现~100%的BTK靶点占有率。单剂量服用20毫克、50毫克、100毫克及200毫克的奥布替尼后,Cmax随剂量成比例上升,表明奥布替尼具有良好的生物利用度及线性PK特征。而据相关文献报告,伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼在相应剂量下的生物利用度较低。

最后,良好的安全性与有效性。

根据相关文献报告,奥布替尼用于治疗B细胞淋巴瘤的临床试验(包括ICP-CL-00102、ICP-CL-00103及针对其他B细胞淋巴瘤的临床试验)的不良事件发生率低于伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼,尤其是未出现与奥布替尼的使用有关的任何严重房颤,具有更高的安全性。

基于文献报道的相关数据,与其他主要BTK抑制剂相比,奥布替尼在复发或难治性CLL/SLL患者及复发或难治性MCL患者中展现出更高的ORR(客观缓解率),能够使更广泛的患者实现缓解并实现临床获益,同时,奥布替尼展现出更高的CR(完全缓解),能够帮助患者实现更深度的缓解,且有望延长患者的生存期并提高生活质量。

值得关注的是,2021年7月,诺诚健华将奥布替尼在多发性硬化(MS)领域的全球独家权利以及除中国(包括香港、澳门和台湾)以外区域内的某些自身免疫性疾病领域的独家权利授予Biogen。诺诚健华将获得1.25亿美元首付款,以及至多8.125亿美元的潜在临床开发里程碑、商业里程碑和销售里程碑付款,另有资格获得基于净销售额的分层特许权使用费。真金白银的大额技术授权费用充分说明诺诚健华的奥布替尼在MS领域的创新实力和市场潜力。

三、研发投入飞涨研发人员占比近半,四大核心技术平台凸显创新能力

医药行业属技术密集型产业,创新研发是创新药企业的发展基石和核心竞争力。

在研发投入方面,诺诚健华高度重视自主创新,并始终将自主创新作为持续投入的重点,研发投入呈逐年上涨态势。

2019-2021年,诺诚健华的研发投入分别为2.34亿元、4.23亿元、7.33亿元,年均复合增长率达76.89%。

到2022年上半年,诺诚健华的研发投入从2021年上半年的1.85亿元增至2.74亿元,主要是因为更多创新药项目进入临床以及开展更多三期临床试验。

同时,诺诚健华将自主创新作为可持续发展的引擎,已建立具备扎实专业知识的研发团队。

截至2021年12月31日,诺诚健华已拥有346名研发人员,占员工总数的比例为49.29%。其中,核心技术人员分别为执行董事、董事会主席兼行政总裁Jisong Cui(崔霁松);执行董事、临床开发及注册事务副总裁Renbin Zhao(赵仁滨);首席技术官Xiangyang Chen(陈向阳)。

需要说明的是,诺诚健华综合考虑相关人员的行业和研发经验、在其核心技术开发中承担的角色及贡献程度等多方面因素,将对诺诚健华技术发展有突出贡献、在主要产品研发中具有重要作用的员工认定为核心技术人员。

在新药发现与开发方面,诺诚健华在北京、南京及广州分别设有一流的研发中心,能够自主开展化学、生物学、药理学、药代动力学、毒理和CMC研究以及药物晶型研究与开发等工作;在临床研究方面,诺诚健华已打造一支兼具优秀的方案设计能力、高效的执行力与监管机构沟通能力的以中美两地为核心的临床开发及注册团队。

目前,诺诚健华已建立了化合物优化平台、药物晶型研究平台、转化医学研究平台和难溶性药物增溶制剂技术研发及产业化平台四大核心技术平台,覆盖全研发链条。

化合物优化平台用于构效关系研究,基于蛋白-药物分子的三维晶体结构设计新的化合物,再通过警示结构排查、理化性质预测、药代in silico评估计划下一轮化合物的合成,加速高成药性化合物的发现。

药物晶型研究平台,利用XRPD、DSC、TGA、DVS等技术进行系统的晶型和盐型筛选,以确定具有优势晶型的原料药,同时建立对化合物晶型的专利保护;该平台也用于原料药及其制剂的晶型表征,支持稳定性研究。

转化医学研究平台,利用诺诚健华完备的临床前及临床研发能力,围绕生物标志物并跨学科地整合生物、药理/临床药理、药代、毒理、临床开发等多部门发挥一体化优势,迅速将新的临床前候选药物推进至临床研究,并得到概念验证数据,提高药物研发效率。截至2021年12月31日,诺诚健华正在全球100多个临床中心开展26项临床试验。

难溶性药物增溶制剂技术研发及产业化平台,通过喷雾干燥和热熔挤出等固体分散体技术,提高药物溶出度,从而解决当前创新药普遍存在的制剂瓶颈问题,增加药物成药性。

由此,诺诚健华取得了丰硕的研发成果。

截至2021年12月31日,诺诚健华及其子公司在全球多个国家及地区(包括中国、澳洲、美国、欧盟及日本等)拥有36项对主要业务有重大影响的发明专利,其中境内专利4项,境外专利32项。

四、持续创新打造差异化产品管线,各产品管线有序推进

依托核心技术平台,通过持续创新,诺诚健华在血液瘤、实体瘤和自身免疫性疾病领域建立了创新性与风险高度平衡、涵盖多个极具市场前景的热门靶点的产品管线,各产品管线有序推进。丰富且差异化的产品管线是诺诚健华的核心竞争优势之一。

在血液瘤方面,诺诚健华拥有BTK抑制剂奥布替尼、ICP-490(CRBN E3连接酶调节剂)和CD19抗体Tafasitamab、CD20xCD3双特异性抗体ICP-B02、BCL2抑制剂ICP-248等具备高度差异化竞争优势及协同效应的产品。

奥布替尼(宜诺凯 )是一款高选择性、共价不可逆的口服BTK抑制剂,已于2020年12月获得国家药监局附条件批准上市用于治疗复发或难治性CLL/SLL以及复发或难治性MCL。

此外,诺诚健华正在同步推进奥布替尼针对多种其他B细胞淋巴瘤的临床试验。其中,在国内开展的针对华氏巨球蛋白血症(WM)已经递交上市申请(NDA)并获得CDE受理;在美国开展的奥布替尼治疗复发/难治性MCL已进入注册性Ⅱ期临床,并获得FDA授予孤儿药资格认证和突破性疗法认定。

目前,奥布替尼的安全性、耐受性及有效性正在11项针对B细胞淋巴瘤的临床试验(包括6项注册性临床试验)中予以评估。截至2021年12月31日,已有超过500名受试者接受奥布替尼治疗。

ICP-490是一款诺诚健华自主研发的新型小分子CRBN E3连接酶调节剂,计划用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤、DLBCL及SLE等。诺诚健华ICP-490用于治疗血液瘤的IND申请于2022年4月获得国家药监局受理,于2022年7月获批开展I期临床。

Tafasitamab是一款靶向CD19的Fc结构域优化的人源化单克隆抗体。

2022年5月,Tafasitamab联合来那度胺治疗复发或难治性DLBCL获得国家药监局批准开展II期注册临床试验。Tafasitamab联合来那度胺已被纳入2022版《CSCO淋巴瘤诊疗指南》,被列为治疗不符合自体干细胞移植条件的复发或难治性DLBCL成人患者的II级推荐方案。Tafasitamab新药上市申请已在香港获受理,并将在澳门提交上市申请。截至2021年12月31日,国内尚无靶向CD19的单克隆抗体获批上市。

ICP-B02是一款CD20xCD3双特异性抗体,有望用于治疗多种淋巴瘤。在临床前研究中,ICP-B02展现出较强的T细胞依赖性细胞毒性活性,同时细胞因子释放较少。诺诚健华ICP-B02的IND申请于2021年9月获得国家药监局批准。目前,ICP-B02在国内完成首例患者给药,正在国内开展治疗CD20+B细胞血液瘤的临床研究。

ICP-248是一款诺诚健华自主研发的新型BCL-2选择性抑制剂,计划与奥布替尼联合用于治疗AML、ALL、FL、CLL、DLBCL等血液瘤,ICP-248的IND申请已于2022年7月获受理。

在实体瘤方面,诺诚健华拥有泛FGFR抑制剂ICP-192、二代TRK抑制剂ICP-723、新型SHP2变构抑制剂ICP-189、靶向CCR8单抗ICP-B05等产品,覆盖多种实体瘤治疗机制。

ICP-192是诺诚健华自主研发的一款高选择性、不可逆泛FGFR抑制剂,正在中美两地开展ICP-192治疗胆管癌、尿路上皮癌、头颈癌等实体瘤的4项临床试验。2021年6月,ICP-192获得FDA授予的针对胆管癌的孤儿药资格认定。截至2021年12月31日,国内尚无泛FGFR抑制剂获批上市。

ICP-723是诺诚健华自主研发的一款第二代泛TRK抑制剂,临床前试验数据显示ICP-723能够克服第一代TRK抑制剂的获得性耐药,正在中美两地开展临床试验以评估对NTRK基因融合阳性实体瘤患者的初步疗效。截至2021年12月31日,国内尚无泛TRK抑制剂获批上市。

ICP-189是诺诚健华自主研发的SHP2变构抑制剂,ICP-189的IND申请于2021年10月获得国家药监局批准,并于2021年11月获得FDA批准。截至2021年12月31日,全球范围内尚无SHP2抑制剂获批上市。

此外,诺诚健华自主研发的ICP-105是一款针对肝细胞癌的高选择性FGFR4抑制剂,已完成ICP-105的I期临床试验;自主研发的ICP-033(DRR1、VEGFR抑制剂)于2021年6月获得国家药监局批准开展临床试验;ICP-B05(靶向CCR8的单克隆抗体)于2022年8月获得国家药监局批准开展临床试验;ICP-B03(具备肿瘤靶向性的IL-15前药)计划于2023年提交IND申请;自主研发的ICP-915(选择性KRASG12C抑制剂)计划于2022年下半年提交IND申请。

在自身免疫性疾病方面,诺诚健华正在开发用于治疗由B细胞或T细胞功能异常所导致的自身免疫性疾病的多款产品,包括奥布替尼、ICP-332(TYK2-JH1抑制剂)和ICP-488(TYK2-JH2抑制剂)等。

鉴于奥布替尼优异的BTK激酶选择性和良好的安全性,诺诚健华也正在探索奥布替尼用于治疗自身免疫性疾病的潜力。

截至2021年12月31日,诺诚健华已启动针对RRMS的国际多中心II期临床试验,已在国内开展针对ITP的IIa/IIb期临床试验,并已完成针对SLE的Ib/IIa期临床试验。截至2021年12月31日,全球范围内尚无BTK抑制剂获批用于治疗MS或SLE。2022年3月,奥布替尼在国内获批开展针对NMOSD的II期临床试验。

ICP-332是诺诚健华自主研发的高选择性TYK2抑制剂,有望治疗多种T细胞介导的自身免疫性疾病。目前,诺诚健华已完成ICP-332的I期临床试验,治疗特应性皮炎和银屑病的II期临床试验已启动。截至2021年12月31日,全球范围内尚无高选择性TYK2抑制剂获批上市。

ICP-488是一款诺诚健华自主研发的新型TYK2变构抑制剂,诺诚健华计划将ICP-488用于治疗银屑病、炎症性肠病等自身免疫性疾病。2022年3月,ICP-488的临床试验申请获得国家药监局批准,I期临床已完成第一个剂量组试验。

除单药疗法外,诺诚健华也积极挖掘在研产品与标准疗法或其他疗法联合用药的潜力。

总体而言,截至2022年7月5日,诺诚健华的核心产品之一奥布替尼获批上市,Tafasitamab已在海南博鳌获批作为临床急需进口药品使用,11款产品处于I/II/III期临床试验阶段,5款产品处于临床前阶段,正在中国和全球进行30多项临床试验。同时,诺诚健华各产品管线针对不同靶点,市场竞争相对和缓,其产品管线具备差异化优势。

五、管理团队普遍高学历,研产销一体化构建全产业链模式

大海航行靠舵手,一个企业的创新能力,离不开管理层的素质和管理能力。诺诚健华拥有兼具国际创新视野与深刻行业洞察的创始团队和管理团队。

首先,诺诚健华的创始团队已长期合作多年,彼此专业互补且配合默契,共同推进诺诚健华高效快速发展。诺诚健华的联合创始人为Jisong Cui(崔霁松)博士和施一公博士。

Jisong Cui(崔霁松)博士曾担任保诺科技(北京)有限公司的总经理及美国默克(Merck &Co.)的早期开发团队的负责人;施一公博士是知名的结构生物学家,现为中国科学院院士、美国艺术与科学院外籍院士、美国国家科学院外籍院士、欧洲分子生物学组织(EMBO)外籍成员、西湖大学创始校长、清华大学生命科学学院讲席教授等。

其次,诺诚健华的主要管理团队成员拥有美国默克(Merck &Co.)、辉瑞(Pfizer Inc.)、葛兰素史克(GlaxoSmithKline plc)、百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb Company)、强生公司(Johnson &Johnson)等大型跨国药企的资深工作经验,在创新药研发、生产和商业化等各个环节为诺诚健华注入远见卓识。

经《金基研》统计,诺诚健华的董事、监事、高级管理人员共计10人;其中,5人为博士学历,5人为硕士学历。诺诚健华董监高硕士及以上学历的占比为100%。

在具有丰富研发、生产和商业化经验的管理团队的带领下,诺诚健华建立了自主生产及商业化平台,加速成长为集创新药研发、生产和商业化于一体的综合性生物医药企业。

在生产方面,诺诚健华广州药品生产基地商业化生产已正式获批,从2022年6月30日起可用于生产奥布替尼片。这标志着诺诚健华正式开启了自主生产之路,将为患者提供高品质的产品和服务。

在商业化方面,诺诚健华已建立专业的商业化团队,包含销售、市场、医学事务、市场准入、渠道管理等方面。截至2021年12月31日,诺诚健华的商业化团队已拥有超过230名人才,覆盖全国数百家医院,快速推动奥布替尼在B细胞淋巴瘤的市场拓展。

在营销模式上,诺诚健华与国药、华润等具有GSP(药品经营质量管理规范)资质的优质经销商达成合作,由经销商负责最终销售至DTP药房等终端客户,同时诺诚健华也在全力推进医院准入工作。

2020年12月25日,奥布替尼获批上市。因商业化拓展以及纳入医保时间均晚于其他两款BTK抑制剂,2021年国内市场,奥布替尼市场占有率为11.9%。

2021年12月,奥布替尼成功纳入医保。新版国家医保目录自2022年1月1日起正式执行,截至2022年7月5日,奥布替尼已纳入28个省、直辖市和自治区的“双通道”药品管理范围,在定点医疗机构和定点零售药店实施统一的医保支付政策。2022年上半年,奥布替尼实现医保后的销售放量同比上涨115%,患者可及性得到有力保障,市场竞争力显著提升。

从业绩情况看,2019-2021年,诺诚健华营业收入分别为124.70万元、136.36万元、104,303.28万元,净利润分别为-21.50亿元、-3.92亿元、-0.65亿元。

到2022年上半年,诺诚健华营业收入为2.46亿元,同比增长142%;净利润为-2.86亿元(不考虑汇率影响)。

需要说明的是,诺诚健华2021年营收大幅上涨系核心产品奥布替尼获批上市的销售收入叠加技术授权费用;2022年上半年营收大幅上涨主要系奥布替尼自纳入新版医保目录以来销售规模持续增长;其净利润为负主要系持续大规模的研发投入造成。

未来,诺诚健华将继续聚焦肿瘤和自身免疫性疾病领域,稳步推进在研产品在国内及全球的临床研究,进一步丰富在研产品储备,全面提升研发和商业化能力,加速成长为为全世界肿瘤和自身免疫性疾病患者开发并提供创新疗法的生物医药领导者。

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